Manolache Costache Epureanu a studiat în Germania, la Heidelberg, Berlin, Gottingen și Jena. La această ultimă universitate și-a susținut, în 1839, doctoratul în drept. Întors în țară, după o scurtă perioadă în care a locuit la Paris, s-a implicat în mișcarea de opoziție împotriva politicii domnului Mihail Sturdza, mișcare aflată la originile revoluției de la 1848. Printre participanții la aceasta avea să se afle și Manolache Costache, motiv pentru care a fost întemnițat și apoi trimis către Turcia, sub escortă, împreună cu alți cinci revoluționari. A evadat la Galați, rămânând în exil, apoi, până în 1849, când a revenit în Moldova.
După 1856, s-a implicat în luptele pentru Unire, în calitate de membru al Divanului Ad-hoc din Moldova (1857) și al Adunării Elective a Principatului (1858). Cariera sa a luat o nouă întorsătură după alegerea ca domn a lui Alexandru Ioan Cuza, la 5 ianuarie 1859 în Moldova și la 24 ianuarie 1859 în Țara Românească. Între 27 aprilie 1859 și 3 aprilie 1860, Manolache Costache a fost prim ministru în Moldova, calitate în care a făcut primii pași către înlăturarea privilegiilor fiscale, a coordonat secularizarea averilor mănăstirilor neînchinate (chinoviilor), a luat măsuri de modernizare a armatei (înființarea unui batalion de geniu) și a încercat înființarea unor instituții de credit (bancă națională și credit funciar). Între 14 iulie 1860 și 14 aprilie 1861 a devenit singurul prim ministru moldovean al Țării Românești. Aici a elaborat un interesant proiect de înființare a unei Bănci Naționale, cu capital majoritar privat, dar controlată de stat. Conflictul cu Adunarea Legislativă munteană a făcut însă ca, la 14 aprilie 1861, cabinetul său să primească un vot de blam și să fie dat în judecată, printre altele, pentru presupuse nereguli în alegeri și abuzuri în administrație. El a fost achitat de către Înalta Curte de Casație Și Justiție, la 18 septembrie 1862.
Dacă în perioada 1859 – 1861 Manolache Costache Epureanu a fost principalul colaborator al lui Alexandru Ioan Cuza, el s-a îndepărtat treptat de acesta, apropiindu-se de conservatori. Dupa detronarea lui Cuza, la 11 februarie 1866, el a devenit unul dintre principalii lideri ai acestora. Majoritatea conservatoare din Adunarea Constituantă convocată în 1866 pentru a adopta prima constituție internă a țării l-a ales, astfel, președinte al acesteia. În 1870, el a devenit prim ministru, neputând însă a se menține din pricina tulburărilor interne cu care s-a confruntat. În guvernul Lascăr Catargiu, el a devenit, tot pentru o scurtă perioadă (28 octombrie 1872 – 31 martie 1873), ministru al justiției, funcție din care s-a retras după ce Adunarea Deputaților și Senatul au votat înființarea unui Institut de Credit Funciar cu capital autohton (Manolache Costache susținea înființarea acestuia cu sprijinul capitalului străin). Conflictul cu mai mulți lideri conservatori, inclusiv cu primul ministru Lascăr Catargiu, l-a făcut pe Epureanu să se întoarcă spre liberali. În 1876, el a devenit, astfel, primul șef de guvern reprezentând Partidul Național Liberal, înființat în 1875. S-a retras însă repede din această funcție, dezaprobând punerea sub acuzare de către Camera Deputaților a majorității miniștrilor fostului cabinet conservator. Din 1878. Manoalche Costache a început să se apropie, din nou, de conservatori. Această apropiere a fost nu doar reușită, dar politicianul a căpătat și suficientă autoritate în rândul lor, astfel că, la 3 februarie 1880, el să devină primul lider al Partidului Conservator și autorul primului program politic al acestuia.